¿Qué es una Copia de un Biológico?

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Una copia es un agente biológico que ha sido lanzado al mercado aduciendo que tiene las mismas propiedades tanto en términos de eficacia como de seguridad que las del agente biológico de referencia. No obstante, la gran diferencia con los biosimilares, es que en ningún caso se han desarrollado con los estándares de calidad que se les pide a los biosimilares. Por ello, estas ‘copias’ no han sido aprobadas por las agencias regulatorias más importantes, como la EMA ( Unión Europea) y la FDA (Estados Unidos), y por tanto nunca serán comercializados en estos países. Normalmente son producidos en India y en China y han llegado a ser comercializados en algún país Latino-Americano, del área del Caribe, aunque en el momento de escribir estas líneas, desconozco si siguen en esos mercados o han sido retirados. Sí me consta, sin embargo, que ni en Argentina, Chile, ni Brasil, entre los países de America del Sur, ni en México, como país representativo del área geográfica de América del Norte, han llegado a ver la luz. No obstante, estaría encantado, si alguno de los lectores de este blog me pudiera rectificar o ratificar estos aspectos, ya que es a veces difícil conocer la situación real de estos fármacos.

¿Qué es un Biosimilar ¿Aporta ventajas?

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Aunque la definición no es equiparable, se podría decir que el biosimilar es el ‘genérico’ del agente biológico de referencia. Sin embargo en ningún caso debe emplearse el término ‘genérico’ para referirse a un agente biológico. Un fármaco genérico es una formulación química, idéntica a la de la fórmula original, con la única diferencia del excipiente que conforma el producto (ver genéricos en otros apartados de este blog). Un biosimilar, es una proteína sumamente compleja, de gran tamaño molecular (ver ilustración) que tiene una eficacia similar al producto de Sin títuloreferencia. Por ejemplo, el Remicade® (Infliximab) tiene ya en el mercado europeo y en otros países un biosimilar de Infliximab, con dos nombres  comerciales diferentes: Remsima® e Inflectra®. Su diseño y construcción es mucho más compleja que la de un genérico, y al margen de exigirsele pruebas preclínicas exhaustivas, se le exige realizar ensayos clínicos comparándolo con el biológico original, para demostrar que su eficacia y seguridad es la misma. Sin embargo, en ningún modo la exigencia en estos ensayos clínicos es tan grande como la que se le exigió a Remicade en su día. Por poner un ejemplo: con este biosimilar solo se han hecho estudios clínicos en la Espondilitis Anquilosante (EA) y en la Artritis Reumatoide (AR), los cuales demostraron ser prácticamente idénticos en eficacia en estas enfermedades. Sin embargo, no se han hecho estudios (ahora se está haciendo uno) en la enfermedad intestinal inflamatoria (Crohn), para lo cual Remicade también tiene su aprobación de uso. No obstante, la EMA (Agencia Europea del medicamento) ha aprobado la ‘extrapolación’, esto es: ha considerado que si el fármaco es prácticamente idéntico al original y ha demostrado ser igual de eficaz en la AR y en la EA, no hay motivos para pensar que no lo sea en el Crohn. No obstante, no todo el mundo está de acuerdo con esta asunción, y de hecho la Agencia de Medicamentos Canadiense no lo ha aprobado, de momento, para la enfermedad de Crohn.

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¿Cuándo es necesario dar un biológico?

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Los agentes biológicos han cambiado de forma drástica el tratamiento y sobre todo la evolución de muchas de las enfermedades reumáticas. Han mostrado ser muy eficaces para aliviar los síntomas, para frenar la destrucción articular y para mejorar de forma evidente la calidad de vida del paciente reumático. Sin embargo, hoy sabemos que muchos pacientes con estas patologías pueden responder perfectamente a las terapias tradicionales (como el Metotrexato -MTX- en la artritis reumatoide -AR- y los Antiinflamatorios -AINEs- y salazopirina en la espndilitis anquilosante -EA-, entre otros), si son utilizadas apropiadamente y en las fases iniciales de la enfermedad. De ahí, la importancia que tiene el diagnóstico precoz o temprano, de estos procesos.

Desde el lanzamiento de los agentes biológicos para el tratamiento de las enfermedades reumáticas se han establecido una serie de normas sobre su utilización.

El principal es que el paciente tras un curso de varios meses con el tratamiento convencional no experimente una mejoría clara, como alcanzar la remisión o un estado de actividad bajo de la enfermedad. Cuando esto no sucede, podremos utilizar uno de los tratamiento biológicos ya mencionados en un apartado anterior

Sin embargo, en la mayoría de los países, la gran barrera para su utilización ha sido su precio. Se trata de fármacos con un coste anual de entre 9.000 y 12.000 €, aproximadamente. Y si funcionan hay que darlos de forma indefinida. No obstante, hoy ya hay datos que muchos pacientes respondedores, pueden ser tratados con dosis inferiores a las establecidas en la ficha técnica o incluso en algunos casos suspenderlos si la remisión se mantiene, lo cual supone un gran ahorro de la factura hospitalaria (en España, los agentes biológicos solo son dispensados en las farmacias hospitalarias y nunca en en las farmacias de la calle).

Para los que se puedan escandalizar de este precio, hay que decirles de forma clara y contundente, que hoy tenemos la posibilidad de que muchos pacientes hagan su vida normal, trabajen y hagan una vida social como si la enfermedad no existiera. Y para nuestros gestores, que solo se preocupan del coste del medicamento en el momento puntual de recetarlo, hay que recordarles que estamos evitando mucha invalidez, que antes se producía, con el consiguiente ahorro del coste que esto supondrá en un futuro, para una sociedad que tiene la obligación de ayudar a sus discapacitados.

No obstante, es necesario tener en cuenta que aproximadamente un 30-40% de los pacientes no responden de forma adecuada a estas terapias, por lo que todavía está lejano el día en que todos los pacientes puedan alcanzar un beneficio prácticamente total

Los Biológicos en las enfermedades reumáticas ¿Qué han aportado?

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Los biológicos han supuesto una auténtica revolución en el tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR) y otras enfermedades reumáticas como la Espondilitis Anquilosante y la Artritis Psoriásica.

Si nos ceñimos a la AR y tenemos en cuenta que con los productos químicos que existían se lograba la remisión (ausencia de síntomas) en un 30 a 50% de los pacientes, estos nuevos fármacos han incrementado de forma notable estas cifras. Además, los biológicos son capaces de frenar la destrucción articular, por lo que en la mayoría de los casos los pacientes no llegan a sufrir ningún tipo de invalidez o discapacidad. Pero independientemente del dolor y la inflamación articular, los biológicos son sumamente eficaces en el cansancio y mal estado general que producen estas enfermedades cuando están activas. Me contaba una paciente, como antes de ser tratada con un biológico, prácticamente todos los días tenía que acostarse a las 7 de la tarde porque el cansancio era muy intenso. Todo ello desapareció por completo con estos fármacos.

No obstante, hay que advertir que los biológicos no son la panacea, que todavía hay un 20 a 30% de pacientes que responden insuficientemente y que se trata de fármacos enormemente caros (entre 10.000 y 12.000 € el tratamiento anual). Por otro lado, el uso de biológicos es mucho más efectivo cuando se hace concomitantemente con Metotrexato. Por eso, la AR y las otras enfermedades tienen que ser tratadas obligatoriamente con los fármacos que utilizábamos antes de su aparición, ya que en muchos pacientes pueden ser suficientes para controlar la enfermedad. Solo en los casos en que no lo sean, los biológicos entrarán en escena.

Los Biológicos en Reumatología ¿cuántos hay y para que enfermedades son útiles?

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Antes que nada que en este apartado nos referimos exclusivamente a los biológicos en las enfermedades reumáticas. Ya se mencionó en un apartado pequeño (¿que es un biológico?) que existen muchos biológicos dirigidos a otras patologías, como el cáncer.

Artritis Reumatoide

En primer lugar hablaremos de la Artritis Reumatoide (AR) ya que los primeros biológicos fueron dirigidos a tratar esta enfermedad La AR se produce por múltiples factores, pero una vez que éstos se han puesto en marcha, lo más importante es establecer un diagnóstico lo antes posible y tratarla con energía para inducir la remisión de la enfermedad. Hasta hace unos años en el arsenal terapéutico contábamos con pocos fármacos, los antiinflamatorios (AINE), los corticoides, las Sales de Oro (ya desechadas por sus efectos secundarios), la hidroxicloroquina (Dolquine), la sulfasalazina (Salazopyrina) la leflunomida (Arava) y como no el Metotrexato (MTX) que se ha convertido en el fármaco (del grupo de los tradicionales) estrella para tratar la enfermedad (en inglés el gold standard). Sin embargo, no todos los enfermos (entre el 30-50%) responden a estos productos y la enfermedad progresa de forma paulatina hacia una discapacidad importante. Por ello al final del siglo XX, se ideó la posibilidad de producir otro tipo de fármacos, mucho más complejos, dado que no son formulaciones químicas,

Compare con la estructura química de la aspirina

Compare con la estructura química de la aspirina

si no proteínas muy complejas (en su mayoría anticuerpos) que lo que hacen es bloquear otras proteínas (llamadas Citoquinas) que están involucradas en la inflamación de la AR.

Estructura compleja de una proteína biológica

Estructura compleja de una proteína biológica

La citoquina pro-inflamatoria más conocida es el TNF, y los primeros fármacos biológicos fueron dirigidos a bloquear esta proteína. Hasta la fecha los productos disponibles son (en paréntesis el nombre comercial)

Biologicos Anti-TNF

  • Inflximab, de administración intravenosa en suero (Remicade®). Ahora disponemos de dos biosimilares de este producto Remsima® e Inflectra® (en otro apartado hablaremos de lo que significa un fármaco biosimilar)
  • Etanercept de administración subcutánea semanal (Enbrel®)
  • Adalimumab de administración subcutánea quincenal (Humira®)image2
  • Certolizumab de administración subcutánea quincenal (Cimzia®)
  • Golimumab de administración subcutánea (Símponi®)

Al margen del TNF se ha visto que otra citoquina candidata a ser bloqueada era la IL-6. (Interleukina 6). Y de ahí surgió el primer producto que la bloqueaba:

Biológocos no anti-TNF

  • Tocilizumab (RoActemra®). El Tocilizumab es de administración intravenosa mensual pero desde hace poco disponemos de la formulación subcutánea, con una posología de administración de 1 vial semanal
  • Curiosamente, un biológico que ya estaba comercializado hace tiempor para un tipo de Linfoma se vio que también era útil en la AR. Este biológico es Rituximab y se aplica intravenosamente al menos una vez cada 6 meses. (Mabthera®). Este biológico no está dirigido a ninguna citoquina sino a un tipo de linfocitos, los linfocitos B, que son los encargados de producir los anticuerpos que aparecen en la artritis reumatoide
  • Finalmente, otro agente biológico muy relevante es el Abatacept (Orencia®). Abatacept tampoco se dirige a bloquear una citoquiina, si no a interferir entre el contacto que existen entre dos tipos de linfocitos (los T y los B) y que es fundamental para que se produzcan los efectos nocivos de la enfermedad. Abatacept ha sido y sigue siendo de administración intravenosa pero desde hace poco disponemos de la forma subcutánea.

Espondilitis Anquilosante (EA) y Espondiloartritis

LA EA y enfermedades similares, en la actualidad solo pueden ser tratados con los biológicos anti-TNF mencionados arriba.

Tocilizumab, Rituximab y Abatacept no han demostrado ser eficaces en este proceso

Artritis Psoriásica

La artritis Psoriásica puede ser tratada con cualquiera de los anti-TNF comercializados.

No obstante recientemente se ha aceptado para ser utilizado un nuevo agente biológico, que ya estaba aprobado para la Psoriasis cutánea. Se trata del Ustekinumab (Stelara®). Se trata de un biológico que inhibe la subunidad p40 de las citoquinas IL-12 y IL-23. Se administra subcutáneamente

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Recientemente ha sido aprobado para el LES un biológico llamado Belimumab (Benlysta®). Este anticuerpo se une específicamente a una proteína que estimula los linfocitos B humanos (BLyS) y bloquea que ésta estimule los receptores de los linfocitos B. Sun indicaciones están limitadas a situaciones peculiares al LES y de momento no se ha probado su eficacia como un fármaco útil en la enfermedad renal del LES, aunque se están haciendo ensayos clínicos en ese sentido

Osteoporosis

El Denosumab (Prolia®) es el primer biológico para tratar la osteoporosis. Se trata de un inhibidor de reabsorción ósea (destrucción). Inhibe la unión de una proteína llamada RANKL a su receptor (RANK) que es fundamental para activar los osteoclastos (las células del hueso encargadas de de su reabsorción). En otro apartado, se detallarán sus indicaciones